个体化癌症疫苗如何才能成为癌症免疫疗法的第三大突破

▎药明康德/报导

2014年，在圣路易斯华盛顿大学医学院里，6名黑色素瘤患者接受了由他们本身免疫细胞构成的癌症疫苗的医治。研讨人员在2个月前从患者血液中提取了免疫细胞，在试验室中进行培育，并将这些称为树突状细胞（dendritic cells）的免疫细胞与依据每位患者肿瘤基因组中特定基因骤变而组成的多肽混合在一起。这些细胞像在体内吞噬外来抗原相同“吃掉”了多肽片段。科学家们期望这些注回患者体内的树突状细胞可以诱导T细胞的激活和扩增，在发现和杀死癌细胞的一起，防止伤及健康安排。

这是最早进行的个体化癌症疫苗临床试验之一。自此之后，个体化癌症疫苗的魅力招引了许多学术研讨机构和医药公司展开了更多临床研讨。近来，明星癌症疫苗公司Neo Therapeutics公司宣告，该公司的个体化新抗原癌症疫苗，在临床试验中延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者的无发展生存期，展示了个体化癌症疫苗的潜力。癌症疫苗被人称为继免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法之后，癌症免疫范畴将会呈现的第三大打破。想要让这一预言成为实际，科学家们还需求作出哪些尽力？

图片来历：123RF

个体化癌症疫苗机理

个体化癌症疫苗的开发是依据人体对癌症抗原的免疫反响。从肿瘤中开释的抗原，会被像树突状细胞这样的抗原呈上细胞吞噬，然后通过处理后，与首要安排相容性复合体（MHC）相结合，呈现在细胞的外表。然后，这些呈现癌症抗原的细胞会迁移到淋巴结中，通过与T细胞外表的T细胞受体（TCR）的结合，激活T细胞并促进它们的增殖。激活后的T细胞可以迁移到肿瘤邻近，对肿瘤进行进犯。个体化癌症疫苗的开发战略是从癌症患者的肿瘤中发现因为基因骤变，只在肿瘤中表达的新抗原（neoantigen），并且运用这些抗原构建癌症疫苗。因为这些抗原只在肿瘤中表达，它不会引起因为T细胞对健康安排的进犯而发生的毒副作用。并且个体化的疫苗制作办法是保证疫苗会引发对患者肿瘤的免疫反响的最佳办法。

癌症免疫力发生的图示（图片来历：参考资料[1]）

个体化癌症疫苗的首要投递渠道

现在有超越20个正在进行的临床试验，查验个体化癌症疫苗医治不同癌症类型的安全性和作用。依照疫苗的投递办法，它们可以被分为三大类：组成长多肽、RNA/DNA、和树突状细胞。这些投递办法有着各自的利害：

组成长多肽是最常见的投递个体化癌症疫苗的办法。一般，研讨人员通过对患者肿瘤基因组的测序，发现或许发生新抗原的基因骤变，然后通过生物信息学模型，挑选出或许生成新抗原的多肽序列，在体外进行人工组成。这些多肽链的长度在20个氨基酸左右。多肽疫苗的优势在于因为是人工组成，它们的成产可以扩展化，并且多肽疫苗中可以包括多个新抗原表位，然后保证免疫细胞对疫苗发生免疫反响。长多肽片段与短多肽片段比较，除了激活CD8+ T细胞以外，还可以激活CD4+ T细胞，然后更好地激起免疫反响。

但是，这些多肽需求在GMP环境下别离针对特定患者进行组成，然后混合在一起，跟着多肽链长度和多肽数目的添加，制作本钱也随之进步。多肽链长度越长，人工组成时呈现的错误率越高，然后约束了组成进程的产值。这些要素或许约束这类个体化疫苗未来的推行。

多肽类个体化癌症疫苗的出产流程（图片来历：参考资料[1]）

运用DNA或RNA编码新抗原从制作工艺上来看比长多肽类的疫苗更为简洁，产品的质量检测也可以通过简略的测序来进行（多肽类疫苗的质量检测需求质谱技能）。它们可以编码多个新抗原表型，进步免疫体系发生免疫反响的机率。这类疫苗面临的最大应战是怎么将编码新抗原的DNA/RNA序列成功导入到细胞中，让它们可以被翻译成多肽片段。专精于开发mRNA疗法的Moderna公司的研制管线中就有一项个体化癌症疫苗研讨，现在它现已进入2期临床阶段。

上述两种类型的癌症疫苗还需求在体内被树突状细胞或其它抗原呈上细胞吞噬并且处理，才或许收效，而依据树突状细胞的疫苗现已在体外完结了这一进程。依据树突状细胞的癌症疫苗在激起免疫反响方面十分有用，因为树突状细胞在免疫体系中的功用便是呈上抗原。但是，这类疫苗的组成需求对从血液中获取的免疫细胞进行慎重的培育。在GMP环境下完结原先在试验室中进行的进程，并且扩展树突状细胞疫苗的出产，需求对杂乱制作工艺的许多优化。

个体化癌症疫苗临床试验分类数据（数据来历：参考资料[2]，药明康德内容团队制图）

发挥个体化癌症疫苗需求战胜的应战

开发个体化癌症疫苗面临的最大应战是怎么找到可以最大极限激起免疫反响的新抗原。对癌症基因组进行测序发现的基因骤变并不一定会生成蛋白，因而，从DNA测序中发现的编码新抗原的DNA序列需求与对肿瘤进行RNA测序取得的信息进行对照，承认带着骤变的DNA序列可以被肿瘤细胞表达。

除此之外，这些带着基因骤变的DNA序列都要通过生物信息学模型的挑选，找出最或许发生免疫原性的序列。现在，各家公司都有自己的核算科学渠道，运用人工智能对已有免疫表位库进行剖析，依据它们的三维结构和结合数据，练习核算东西来发现构成癌症疫苗的最佳序列。

抗原呈上是一个杂乱的进程，抗原会被树突状细胞内的蛋白酶体降解，然后生成的多肽片段需求与MHC发生特异性结合，才可以被呈现在树突状细胞外表。已有的核算东西并不可以很好地猜测这一进程。因而，科学家们现已开端从细胞中提取MHC-抗原复合体，从中分解出可以与MHC结合的抗原，然后使用质谱技能对这些抗原的特征进行剖析。使用质谱剖析取得的数据对核算东西从头进行练习，可以进步猜测性模型的准确性。

日前，TScan公司的科学创始人，哈佛大学医学院的Stephen Elledge博士带领的研讨团队在《细胞》杂志上宣布了一篇科学论文，介绍了名为TScan的高通量挑选技能，可以挑选出与T细胞外表表达的TCR相结合的抗原，并且对它们的特征进行剖析。这一技能不光或许发现作为癌症疫苗的新抗原，并且对这些抗原结构进行剖析堆集的数据，可以用于进一步优化猜测新抗原的核算模型。

TScan技能渠道图示（图片来历：参考资料[3]）

除了发现新抗原以外，怎么优化输入患者体内的疫苗激起的免疫反响也是科研人员立异的方向。因为抗原呈上细胞需求在淋巴结中与T细胞触摸，完结激活T细胞的进程。许多癌症疫苗选用淋巴结打针的给药形式。但是，依据多肽或许RNA的疫苗因为分子量比较小，或许从淋巴管壁渗出，导致这些疫苗成分还没有触摸到免疫细胞就被血液循环带到身体其它部位，降低了免疫反响的强度。

Elicio Therapeutics公司开发的双亲性分子（amphiphiles）渠道在多肽链上添加了一个亲脂性分子，让疫苗成分可以与淋巴体系中的白蛋白（albumin）结合，协助将疫苗成分从打针位点运送到淋巴结中，大幅度进步免疫反响的强度。该公司近来发布的临床前试验成果标明，依据这一技能开发的KRAS疫苗可以激起针对癌细胞的强力细胞裂解反响。

Elicio公司双亲分子渠道作用机制（图片来历：Elicio公司官网）

展望未来

已有的癌症疫苗研讨标明，取得强力免疫反响需求三个要素：多个具有免疫原性的抗原，有用的投递载体，和战胜免疫抑制环境的有用办法。因而，与抗PD-1抗体等免疫检查点抑制剂联用或许个体化癌症疫苗充分发挥其潜力的有用办法。现已发布的临床试验成果标明，个体化癌症疫苗与PD-1抑制剂联用或许在患者中引发更耐久的缓解。现在进行的个体化癌症疫苗临床试验中，大部分都包括与免疫检查点抑制剂联用的患者组。

除了优化新抗原的挑选和投递办法以外，开发验证疫苗效能的生物标志物将协助对疫苗进行检测和挑选，然后最大化疫苗的作用。个体化癌症疫苗在最近发布成果的前期临床试验中显现了可喜的作用，这些发展离不开癌症基因组学、癌症免疫学、疫苗开发、肿瘤学和确诊范畴研讨人员的体系尽力。而扩展癌症疫苗的出产和开发需求医药等级的出产专家和对疫苗反响、肿瘤因而发生的抗性，以及患者严峻副作用的体系性临床监控。这将需求学术界和工业界的严密协作。

咱们等待，在生态圈一切成员的尽力下，个体化癌症疫苗可以充分发挥它的潜力，成为癌症免疫范畴继免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法之后的第三个打破！

参考资料：

[1] The New Personalized Cancer Treatment: Why Neoantigen Vaccines Could Be The Next Big Immunotherapy Breakthrough. Retrieved August 9, 2019, from https://ines-personalized-cancer-treatment/

[2] Personalized Cancer Vaccines in Clinical Trials. Retrieved August 9, 2019, from https://ines-in-clinical-trials-66075

[3] Kula et al. (2019). T-Scan: A Genome-wide Method for the Systematic Discovery of T Cell Epitopes. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.009.

[4] Aldous and Dong, (2018). Personalized neoantigen vaccines: A new approach to cancer immunotherapy. Bioorganic & Medicinal Chemistry.